一文读懂 黑色素瘤的（新）专门设计治疗

比利时流行病学监管研究者所的 van Zeijl 近期对皮肤癌的（从新）常规病人开展了系统研究课题，文章刊登在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有多万人至死于皮肤癌，其发病部将仍逐年上升，现有 IIa-c 期和 III 期病征的 5 年猎食部将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病征的 1 年猎食部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病征，开刀仍是病人的基石，但无论如何改进术式，仅仅采行开刀都不能必要性提高猎食部将，必须借助常规病人手段。

系统靶向病人和免疫系统疗法已被证明理论上，研究者者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可截肢皮肤癌的方面 II/III 期抗击病毒，以审核（从新）常规病人对高风险皮肤癌的。

常规病人

常规病人的抗击病毒主要比较大在重新分配淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食部将 ≤ 50% 的 III 期术后的病征，以外抗击病毒针对高风险 II 期病征或 IV 期病征。病人方式都有化时疗、免疫系统病人、诱导、制剂、抗击 CTLA-4 HIV、抗击 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 类固醇（参见图 1）。

图 1 皮肤癌系统病人的发展

1． 化时疗

尽管催化部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是重新分配官能皮肤癌的标准病人方案，里位猎食为 5.6～11 月初。由于既往研究者样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待必要性研究者。

2． 免疫系统病人

免疫系统疗法是通过转录病征免疫系统系统、增强免疫系统需要的话来对抗击癌症，应可用机遇较好。由于皮肤癌是免疫系统原官能最强的癌症之一，近数十年该领域研究者普遍， 1995 年诱导 a（IFNa）被批准可用常规病人，2011 年开始免疫系统检查点类固醇逐渐兴起，这些免疫系统疗法有更高的催化部将、较短的无病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 诱导

IFNa 病人中晚期皮肤癌的优点从未得到证明，FDA 批准 IFNa 可用常规病人是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相对来说较 试验（RCT），该试验结果显示高药物 IFNa 只能加长无复发猎食（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相对来说之下较小（n = 280）且研究者结果显示口服毒官能很强。之后的 RCTs 和其他研究者都未能证明 IFNa 能加长远期无重新分配猎食（DMFS）和 OS。

该口服依赖于争议的另一个原因就是其严重的毒官能依赖官能严重下降了病征的猎食总质量。期望研究者应致力于标记受益于 IFN 病人的亚组人群，以防止无单单人群接受防止的病人。现有注意到树脂（IFN-a-2b）其实能加长 IIb/III-N1 期和溃疡改型病征的 RFS 和 DMFS。

表 1 即将开展或原计划的高风险皮肤癌常规病人的 III 期抗击病毒

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b相对来说较观察官能研究者往北OS, RFS, QoL, 毒官能稳定状态R收尾短时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹肌肉注射

相对来说较1年高药物重组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 毒官能

稳定状态

C

收尾短时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

处置

3 年伊匹肌肉注射

相对来说较

低药物

往北

OS, RFS, QoL, 毒官能

稳定状态

F

收尾短时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母肌肉注射

相对来说较

1 年高药物重组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 毒官能

稳定状态

R

收尾短时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

处置

1 年帕母肌肉注射

相对来说较

低药物

往北

OS, RFS

稳定状态

R

收尾短时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹肌肉注射和低药物也就是说纳武肌肉注射

相对来说较

1 年纳武肌肉注射和低药物也就是说伊匹肌肉注射

往北

OS, RFS

稳定状态

C

收尾短时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

相对来说较

低药物

往北

OS, RFS, QoL, 兼容官能

稳定状态

C

收尾短时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

处置

1 年近拉菲尼或曲美替尼

相对来说较

低药物

往北

OS, RFS, 兼容官能

稳定状态

C

收尾短时间

2018

备注

R-召募，C-废弃，F-收尾，PEG-树脂化时，IFN-诱导，

OS-总猎食，RFS-无复发猎食，QoL-猎食病人

2) 制剂

皮肤癌制剂可诱导持续官能的免疫系统催化以阻拦重新分配。皮肤癌巨噬细胞表近不同的方面抗原质，最单纯的制剂是能包含所有方面抗原质供抗原质递呈巨噬细胞（APC）标记并诱导充分的免疫系统需要的话。早期抗原质异质官能和诱导的免疫系统诱导相对来说之下较弱，此时制剂或许更好地值得注意。

利用自体巨噬细胞产生的制剂是典改型的个体化时病人，但制备这些制剂耗时很长，这给同种样制剂的应可用留下了空间内。既往抗击病毒结果显示现有的同种样制剂的欠佳，有些甚至或许有害，而自体制剂机遇较好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体小脑状巨噬细胞（DC）病人 III/IV 期术后病征，6.4 年里位随访期过后有 1/3 病征无病猎食且超过 50% 的病征存活。

3) 抗击 CTLA-4 HIV

巨噬细胞毒官能 T 巨噬细胞方面抗原质 4（CTLA-4）是免疫系统检查点受体类固醇，CTLA-4 相结合 APC 能诱导 T 巨噬细胞功用，进而动摇病征自身的免疫系统催化。伊匹肌肉注射可以阻断 CTLA-4 依赖官能，作出贡献 T 巨噬细胞还原时和增殖。流行病学医师需要警惕伊匹肌肉注射的副依赖官能，最常见的不良催化都有消化不良、结肠炎、荷尔蒙系统格氏试剂（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度劳累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 仅有结果显示伊匹肌肉注射突出提高 III-IV 期病征里位 OS，28.5% 的病征病因得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批准伊匹肌肉注射可用 III 和 IV 期不可截肢皮肤癌病征的病人。现有有数项抗击病毒仍在开展，以研究者不同药物伊匹肌肉注射针对不同仍须病征的。

4) 抗击 PD-1 HIV

程序官能至死亡抗原-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是巨噬细胞表面的 T 巨噬细胞共诱导受体。正常民间组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 相结合后只能诱导过度的免疫系统需要的话，维持免疫系统耐受。皮肤癌巨噬细胞表近 PD-L1 只能诱导 T 巨噬细胞还原时和增殖，抗击 PD-1 HIV只能阻断这一依赖官能。

相对来说伊匹肌肉注射，抗击 PD-1 HIV的副依赖官能较少发生但毒官能相当，主要的副依赖官能都有消化不良、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、荷尔蒙病因、肾炎、肾功用减退以及瘙痒、瘙痒症等皮肤毒官能催化。

2015 年 EMA 批准抗击 PD-1 HIV纳武肌肉注射和帕母肌肉注射可用病人不可截肢的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，年末 FDA 批准联合应可用纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射病人中晚期皮肤癌。研究者证明纳武肌肉注射突出提高 BRAF 野生改型病征的 OS 和 PFS，随后该中心开展了数项方面抗击病毒比较抗击 PD-1 HIV与抗击 CTLA-4 HIV或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 HIV可用可截肢中晚期皮肤癌病征的，现有试验仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的皮肤癌病征依赖于 BRAF 突变，突变与无霜期有关。转录的苏氨酸激酶 BRAF 通过转录丝裂原还原时色氨酸（MAPK）途径在巨噬细胞增殖里发挥最主要依赖官能，而 MEK 是 MAPK 途径中下游的组氨酸激酶。

研究者结果显示 BRAF 类固醇威罗菲尼和近拉菲尼只能归因于 III-IV 期 BRAF 突变的病征产生强烈的需要的话，但 6～8 月初后病征不会出现乙改型肝炎和病因进展，这种乙改型肝炎以外是由于 BRAF 再转录或 MEK 突变（参见图 2）。

联合应可用 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇只能加长 PFS 和 OS，增加催化部将。常见的口服格氏试剂都有关节痛、劳累、脱发、恶心和消化不良，BRAF 类固醇还能归因于肤破坏，如瘙痒、铽、过度角化时，甚至皮肤。

图 2 BRAF 类固醇发生乙改型肝炎的原理

从新常规病人

从新常规病人不仅能强化实体的预后，还能提高开刀截肢部将和局部控制部将，其只能通过监测催化和术后流行病学开展审核，对从新常规病人不需要的话的病征可以换成更合适的处置。高风险皮肤癌的从新常规病人还处在早期阶段，以免疫系统病人为主，都有诱导、抗击 CTLA-4 HIV、抗击 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，方面抗击病毒仍在开展里。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批准可用病人中晚期皮肤癌。T-VEC 只能在巨噬细胞里复制并刺激这些巨噬细胞产生粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞集落刺激位点（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（从新）常规病人在中晚期皮肤癌的较好引起了普遍的关注，大家都在翘首期待 III 期抗击病毒的实验者结果，鉴于前期试验观察到的不良事件严重影响病征生活总质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食总质量的审核。

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编辑： 汪宇慧